Studentská vědecká konference

Práce se zabývá účinnými látkami obsaženými v rostlinách rodu konopí (Cannabis) – tzv. fytokanabinoidy – konkrétně kyselinou kanabidiolovou (CBDA). Ta působí mimo endokanabinoidní systém také jako významné topické antibiotikum. Přesný mechanismus tohoto antibakteriálního účinku však není znám. Pro jeho lepší pochopení je látka izolována a její struktura je obměňována, přičemž nové deriváty této látky (zejména estery této kyseliny) jsou dále posílány na testování antibakteriální aktivity na běžných bakteriálních kulturách. Klíčová slova: kanabinoidy, kyselina kanabidiolová, CBDA, antibakteriální aktivita

Cyklen a jeho deriváty se v praxi využívají v medicíně, např. jeho nejznámější ligand DOTA se v komplexu s Gd³⁺ kationtem využívá jako kontrastní látka při lokalizaci nádorů pomocí magnetické rezonance. První část mé práce je zaměřena na syntézy di a tripeptidů, ve kterých budou zastoupeny aminokyseliny o různých vlastnostech - polární, nepolární, bazické i kyselé. Za použití chloracetylchloridu budou tyto peptidy následně využity jako alkylační činidla v reakcích s cyklenem, kde proběhne substituce na atomech dusíku. Ve spolupráci se specializovanou laboratoří bude ověřena schopnost interakce připravených ligandů cyklenu s C4-symetrickými receptory, např. draselným kanálem Kv1.3.

Calixareny, které mají bohatou historii výzkumu v naší skupině, jsou typické mj. tím, že je lze stabilizovat v jednotlivých konformacích pomocí vhodné substituce spodního okraje. Přípravené atropoisomery mohou být využity jako molekulární lešení pro výstavbu různých receptorů o rozdílné flexibilitě skeletu. Jedním z vhodných prekursorů pro další syntézy mohou být p-sulfanylderiváty. Cílem práce byla příprava těchto derivátů z běžně dostupných p-bromcalix[4]arenů za použití tetramethylthiuramdisulfidu a následné redukce nebo alkalické hydrolýzy vzniklých dithiokarbamátů. Provedené pokusy o syntézu prvního z nich, kónického 25,26,27,28-tetrapropoxy-5,17-disulfanylcalix[4]arenu, jsou v práci diskutovány.

Suzukiho-Miyaurov cross-coupling je všeobecne známa a využívaná reakcia v organickej syntéze. Časť nášho laboratória sa zaoberá práve prípravou katalyzátoru, ktorý by umožňoval enantioselektívny priebeh couplingu. Náplňou mojej práce bola optimalizácia reakčných podmienok Suzukiho couplingu naftylboronovej kyseliny a 1-halogén naftalénu za katalýzy komplexom PEPPSI, ktorý je na vzduchu stály a preto je s ním veľmi dobrá manipulácia. Práve použitím týchto substrátov je možné sledovať axiálnu chiralitu vznikajúceho binaftylového derivátu, a tým tak hodnotiť stereoselektivitu enantioselektívnych palládiových katalyzátorov.  Študoval som vplyv rôznych báz, množstvo katalyzátora, použitie trifluorborátu ako alternatívy k boronovej kyseline, ale aj pridanie Hg do reakčnej zmesi. Práve ortuť je zaujímavá tým, že dokáže eliminovať elementárne palladium, ktoré vzniká rozkladom katalyzátoru v priebehu reakcie. Vzniknuté nanopalladium môže predstavovať problém práve pri testovaní enantioselektívnych katalyzátorov. Síce je katalyticky aktívne, no nie je stereoselektívne a skresľuje tak výsledky pokusu.  

V posledních letech bylo připraveno mnoho cyklických sloučenin hypervaletního jódu v oxidačním stupni III, které nacházejí široké uplatnění při elektrofilním nebo radikálovém přenosu různých funkčních skupin, a to např. CF₃, RCF₂CF₂, CN nebo N₃. V mojí práci jsem se zabýval syntézou nových činidel nesoucích na hypervalentním jódu aryl nebo skupinu RCF=CF pomocí organokovových činidel. Připravená činidla s aromatickými zbytky byla poté testována v reakcích s nukleofily – thiolem, Grignardovo činidlem a enolátem. 

Reaktivní elektrofilní arylnitreniové ionty vznikají v organismu metabolickou aktivací z aromatických amino- a nitro- sloučenin. Mají schopnost se vázat na nukleofilní místa v bílkovinách (zejména v sérovém albuminu a v globinu) nebo v DNA. Arylnitreniové ionty atakují především sulfanylovou skupinu cysteinu, ale i další volné skupiny bílkovinných (globinových) řetězců. Ale protože sirné nukleofily jsou silnější než dusíkové (histidin, lysin), vznikají přednostněji. Bílkovinné adukty nejsou opravovány reparačními mechanismy, a tím pádem může expozice aromatickým amino- a nitro- sloučeninám vést k iniciaci karcinogeneze. Dosud jsem připravil analytické standardy aduktů odvozených od karcinogenního 2-naftylaminu s cysteinem, a to S-(2-aminonaftyl)cystein a S-(2-aminonaftyl)merkapturovou kyselinu, které budou sloužit pro výzkum tvorby globinových aduktů a případně pro vývoj metod biologického monitorování expozice této látce.

Bylo zjištěno, že nesymetricky substituovaný derivát 1,1‘-binaftalen-2,2‘-diamin enantioselektivně interaguje s chirálními molekulami, které jsou schopné vytvářet vodíkové vazby. Klíčovým meziproduktem při syntéze níže uvedené molekuly je monoacetyl derivát. Posledním krokem syntézy monoacetyl derivátu je chromatografie směsi tří produktů po acetylaci 1,1‘-binaftalen-2,2‘-diaminu, a proto jsem se pokusil zlepšit syntézu tak, aby bylo možno obejít chromatografii. Dále byla připravena močovina reakcí monoacetyl derivátu s izokyanátem. Tato sloučenina by mohla být použita pro štěpení chirálních molekul, např. transportem přes chloroformovou vrstvu.

Alkeny tvoří významnou skupinu látek, které nacházejí všestranné využití jako stavební jednotky nebo výchozí substráty v organické syntéze. Zejména konjugované dieny mají široké využití např. v syntézách bioaktivních látek, v materiálové chemii nebo jako výchozí látky pro Diels-Alderovu reakci. Dosavadní přípravy alkenů i konjugovaných dienů vycházejí z Wittigovy, Juliaovy a Petersonovy olefinace a jejich modifikací.  V návaznosti na intenzivní rozvoj postupů pro přípravu konjugovaných dienů jsme vypracovali zcela novou metodiku pro přípravu trisubstiovaných dienů (3). Tato metodika je založena na enolizaci ethyl-acetoacetátu (1) hydridem sodným a následné tvorbě enol-fosfátu (2). Konjugovaný dien (3) vzniká reakcí enol-fosfátu (2) s přebytkem fenylmagnesium chloridu. V příspěvku bude diskutován mechanismus reakce a vliv reakčních podmínek na tvorbu dienu (3).