Studentská vědecká konference

Systém BCS léčivé látky dělí dle biodostupnosti do čtyř skupin na základě permeability a rozpustnosti. Velká část nových, ale i mnoho již používaných léčivých látek, spadá do skupin II a IV – látky s nízkou rozpustností.  Biodostupnost léčivé látky lze zvýšit úpravou lékové formulace, ve které je podávána, nebo úpravou samotné léčivé látky. Vzhledem k tomu, že biodostupnost látek nutně nepředstavuje pouze ovlivnění permeability, ale i rozpustnosti či rozpouštěcí rychlosti, je cílem formulačních oddělení farmaceutických firem tyto parametry zlepšit.  Snížením velikosti částic se zvyšuje její specifický povrch, což může rozpouštěcí rychlost pozitivně ovlivnit. Jako modelová látka byl zvolen meloxicam, u kterého byla prostudována kinetika mletí mokrou cestou. Studie byla založena především na sledování distribucí velikostí částic v závislosti na době mletí, rychlosti otáček a složení mlecí směsi. Na základě získaných dat lze připravit mikrosuspenze o žádaných parametrech. Z těchto mikrosuspenzí budou dále vytvořeny nosičové systémy, které budou analyzovány, podrobeny disoluční zkoušce a porovnány s referenční léčivou formulací – nemletým meloxicamem.  

Léčiva ve formě tablet, obsahující ibuprofen jako účinnou látku, patří mezi nejmasověji vyráběná. Při běžném procesu lisování tablet ibuprofenu se před vlastním lisováním provádí vlhká granulace směsi. Farmaceutické firmy se snaží přecházet na přímé lisování, které vlhkou granulaci nezahrnuje a slibuje tak výrazné ekonomické benefity. Tato práce se zabývá přímým lisováním binárních směsí s vysokým obsahem ibuprofenu a hodnocením vlastností z nich vylisovaných tablet. Byl studován vliv obsahu ibuprofenu a použitého excipientu, a to 3 typů laktóz a 2 mikrokrystalických celulóz (MCC). Hlavními sledovanými parametry bylo ejekční napětí (σ_E), tedy snadnost vysunutí tablety z matrice, a pevnost tablety (T_s). Pro lisování byl využit kompaktační analyzátor Gamlen GTP-1, který umožňuje vyhodnotit i studované σ_E. Pro měření T_s se použil přístroj Sotax Multitest 50. Z výsledků bylo zjištěno, že na oba studované parametry má vliv množství ibuprofenu. V případě σ_E je důležitým atributem i tendence excipientu k radiální relaxaci. Ta byla výraznější u směsí s laktózami a vedla k horší ejekci jejich tablet. T_s byla naopak dána deformačním chováním částic excipientu, kdy laktózy podléhají fragmentaci, zatímco MCC spíše plastické deformaci a poskytují vyšší pevnost tablet.

Při aldolové kondenzaci skořicového aldehydu s propanalem dochází ke vzniku 2-methyl-5-fenylpentan-1-olu, který se následně hydrogenuje na velmi ceněný a hlavně v parfumářském průmyslu používaný produkt – Rosaphen. Rosaphen patří do skupiny odorantů s květinovými tóny růže, jasmínu a konvalinky. Žádaný produkt syntézy je buď (R)-enantiomer, (S)-enantiomer, nebo racemát v závislosti na tom, jaké vůně chceme docílit. Tato práce se zabývá přípravou Rosaphenu s použitím heterogenních katalyzátorů na bázi hydrotalcitů, které jsou modifikovány různými kovy reprezentující hydrogenační složku. Tyto bifunkční katalyzátory mohou být následně využity pro „one-pot“ syntézu Rosaphenu, tedy pro oba zmiňované reakční kroky. Cílem práce je optimalizovat reakční podmínky aldolové kondenzace za použití bifunkčních katalyzátorů a studovat vliv typu kovu na průběh reakce.

Výzkum Pt(IV) komplexů jako proléčiv je dnes jednou z hlavních strategií pro optimalizaci léčby nádorových onemocnění. Doposud klinicky využívaná Pt(II) cytostatika jsou strukturní analoga cisplatiny (Obr. 1 A), prvního schváleného léčiva tohoto typu. Tato chemoterapeutika jsou velice reaktivní a vedle vysoké účinnosti s sebou přináší mnohé nežádoucí účinky způsobené jejich nízkou selektivitou pro nádorové buňky. Využití komplexů platiny v oxidačním stavu IV přináší, kromě snížení vedlejších účinků a zlepšení cytostatické aktivity, také možnost perorálního podání. Předmětem práce je tříkroková syntéza analog platinových cytostatik 4. generace (satraplatina, Obr. 1 B) a jejich následná charakterizace. Připravené komplexy (obecná struktura Obr. 1 C) se odlišují ligandy v axiální pozici, která je typická právě pro Pt(IV). Obměna ligandů vede k rozdílné lipofilitě a rozpustnosti ve vodě, např. objemný hydrofobní adamantylamin výrazně zvyšuje lipofilitu celého komplexu. Zvýšení lipofility vede ke snazšímu pronikání přes buněčné membrány a oxidační stav IV zajišťuje aktivaci komplexu až po vstupu do buňky. Obr. 1: Strukturní vzorce cisplatiny (A), satraplatiny (B) a obecný vzorec připravovaných komplexů (C)  

Kožním podáním léčiv lze obejít mnoho nežádoucích účinků, které se objevují při jiných typech podání. Nedráždí trávicí trakt, nedochází k metabolizaci léčiva v játrech brzy po podání a navíc je komfortní pro pacienta. Bohužel mnoho léčiv se špatně absorbuje přes kožní bariéru, proto je nutné transport léčiv podpořit dalšími prostředky. Jedou z metod, jak lze napomoci transportu léčiva kůží, je použití lipidových nanočástic. V naší laboratoři používáme lipidové nanotobolky, které mají vnitřek zcela tvořený kapalnou lipidovou fází, a jejich povrch je stabilizován tenzidy. Jiným přístupem k podpoření absorpce léčiv je použití urychlovačů, které dočasně rozruší kožní bariéru a umožní tak proniknutí léčiva. Mezi urychlovače patří také olej isopropylmyristát, který je hlavním předmětem této práce. Cílem práce bylo připravit lipidové nanotobolky obsahující isopropylmyristát namísto standardních olejů. Byly sledovány základní vlastnosti částic (velikost, polydisperzita a stabilita) a zároveň byl stanoven jejich vliv na permeaci léčiva kůží. Bylo zjištěno, že částice s obsahem isopropylmyristátu skutečně podporují a urychlují průstup léčiva kůží oproti volnému léčivu, i oproti standardním lipidovým nanotobolkám, kde byl použit olej bez urychlovacích účinků.  

Tezakaftor patří mezi léčiva, která se v různých kombinacích používají pro léčbu cystické fibrózy. Struktura tezakaftoru se skládá z karboxylového a aminového fragmentu. Tato práce se zabývá optimalizací syntézy karboxylového fragmentu, a to konkrétně prvního z celkem šesti kroků. Prvním krokem je tvorba methylesteru z výchozí kyseliny 3,4-dimethoxyfenyloctové, kterým se ochrání karboxylová skupina před následnými reakcemi. Methylester byl připraven několika způsoby. Prvním z nich byla Steglichova esterifikace, která jako kondenzační činidlo využívá N,N′-dicyklohexylkarbodiimid v kombinaci s  4-dimethylaminopyridinem, který slouží jako katalyzátor. Jako kondenzační činidlo byl dále použit 1,1'-karbonyldiimidazol. Tyto reakce se neosvědčily z důvodu obtížnější separace reakční směsi. Druhou možností je využití bazicky katalyzované methylace kyseliny  3,4-dimethoxyfenyloctové pomocí CH₃I, která probíhala ekvivalentně. Třetím způsobem je využití kysele katalyzované Fischerovy esterifikace, ke které byly využity tři katalyzátory: H₂SO₄, kyselina p-toluensulfonová a H₃PO₄. U těchto reakcí byl studován vliv množství katalyzátoru a teploty. Dále byly porovnávány konverze a časy potřebné k jejich dosažení. Nejlepší výsledky poskytovaly reakce katalyzované H₂SO_4.      

Molekulárne otlačené polyméry (MIP), tiež často označované ako syntetické receptory, sú látky so špecifickými rozpoznávacími miestami, ktoré sú komplementárne k cieľovej molekule . Pomocou týchto rozpoznávacích miest vykazujú vysokú selektivitu a afinitu k spätnému vychytávaniu cieľovej molekuly (templátu) z roztoku. MIP vykazujú mnoho výhod, ako sú napríklad stabilita aj pri vysokých teplotách, robustnosť alebo lacná a rýchla syntéza. Príprava MIPu je dvojkroková. V prvom kroku syntézy je vytvorený polymér z funkčného monoméru, odtlačovanej molekuly (templátu), sieťovacieho činidla a iniciátora. Druhý krok spočíva v odstránení templátu pomocou extrakčného činidla. Cieľom práce je optimalizácia prípravy MIP-u s použitím alaninu ako templátovej molekuly. Následne vývoj vhodnej analytickej metódy (HPLC/MS) pre detekciu alaninu, ktorý bude pomocou MIPov vychytávaný z rôznych biologických matríc.