Studentská vědecká konference

Tato práce se zabývá optimalizací nově nalezené fotokatalytické radikálové adice iniciované modrým světlem (λ_max = 456 nm) 2H-tetrazol-5-ylových derivátů III na dvojnou vazbu 2,3,4,6- -tetra-O-benzylovaných D-glykalů I a II. Tato reakce vede s vysokou stereoselektivitou výhradně k N-glykosyl derivátům s relativní konfiguraci 1,2-cis, která v případě mnou využitých substrátů, 1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-arabino-hex-1-enitol I a 1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-lyxo-hex-1-enitol II, odpovídá α-konfiguraci na anomerním uhlíku těchto N-glykosylderivátů. Výchozí látky I a II byly připraveny pomocí Appelovy reakce, následovanou eliminací vzniklých 1-brom derivátů pomocí DBU. Pro optimalizační reakce byl využit D-glukal I s 5-fenyl-2H-tetrazolem. Průběh reakce byl sledován prostřednictvím 1H NMR spektroskopie.

Ačkoli jsou β-d-mannopyranosidy v přírodě velmi vzácné, lze jejich strukturní motiv nalézt v některých mikroorganismech, kde mají významnou biologickou roli. Nejvýznamnějším zástupcem těchto β-d-manno derivátů je ADP-l-glycero-β-d-manno-heptopyranosa 1, která je nezbytná pro syntézu extracelulárních lipopolysacharidů některých gramnegativních bakterií. ⁽¹⁾ Oba tyto fakty, ojedinělý a specifický výskyt těchto derivátů, jsou tak inspirací k vývoji nových selektivně působících léčiv s antimikrobiálním účinkem. Stereoselektivní syntéza vedoucí stereoselektivně k β-d-mannopyranosidů je vzhledem k 1,2-cis uspořádání velmi obtížná a dosud je výzvou cukerné chemie. V této práci se zaměřuji na stereoselektivní syntézu β-C-mannopyranosidů novým a efektivním způsobem z 2,3;4,6-di-O-isopropyliden-d-glukalu 2. ^(2,3) Ten je C-1 lithiací a následnou reakcí s C-elektrofilními činidly (E⁺) převeden na 1,2-nenasycené C-glukosidy 3, které lze pouhou hydrogenací stereoselektivně transformovat na kýžené C-glykopyranosidy 4 s výhradní β-d-manno konfigurací.  

Tématem mé práce je příprava fluorovaných hexosaminů opatřených linkerem v anomerní poloze určených pro jejich imobilizaci na multivalentí nosiče s cílem zvýšit afinitu k receptorům lektinového typu. Práce zahrnuje syntézu ortogonálně chráněných fluorovaných glykosyldonorů, jejich napojení na linker s terminální azidovou skupinou prostřednictvím 1,2-trans O-glykosidické vazby a nalezení vhodných podmínek pro navázání vzniklého produktu na dendritický nosič buď pomocí cykloadice azid-alkyn, nebo prostřednictvím amidové vazby po redukci terminálního azidu na amin.

Limitujícím faktorem při hledání nových glykomimetik představuje O-glykosidová vazba, která je citlivá zejména na enzymatickou a kyselou hydrolýzu, což omezuje terapeutické využití těchto látek. Vyšší stability a biologické aktivity lze docílit například náhradou O-glykosidové vazby vazbou N-glykosidovou. Právě příprava látek obsahujících tuto vazbu byla náplní mojí práce. Jedním z možných syntetických přístupů, kterak lze látky obsahující N-glykosidovou vazbu připravit je S_N2 substituce glykosyltetrazolů s vhodně zvolenými glykosyl donory. Těmito reakcemi lze ale jen těžko připravit α‑N‑glykosidy. Vhodnějším přístupem je fotochemicky katalyzovaná radikálová reakce glykalů I s glykosyltetrazoly II iniciovaná viditelným světlem. Jako fotokatalyzátor se používá především komerčně dostupný 9-mesityl-10-methylakridinium tetrafluorborát III. Výhodná je hlavně tolerance použitých funkčních skupin, nízká spotřeba fotokatalyzátoru a kratší reakční čas. Cílem mé práce byla příprava výchozích cukerných tetrazolů a glykalů – zejména galaktalu a glukalu a následně studium regioselektivity a stereoselektivity fotochemických reakcí. Po deprotekci použitých chránících skupin budou připravené látky testovány jako potenciální inhibitory galektinů.   

Růstový faktor IGF2 patří do insulinové rodiny peptidů a proteinů. Mimo IGF2 obsahuje insulin, IGF1 a tzv. relaxinové peptidy. Mezi těmito peptidy je poměrně velká homologie v primární, sekundární a také v terciální struktuře. Díky této homologii se zmíněné peptidy váží na podobné receptory a další proteiny, které zprostředkovávají jejich biologickou odpověď a dostupnost. Zatímco insulin zajišťuje transport glukosy do buněk, čímž snižuje hladinu glykémie, růstové faktory IGF se podílejí na regulaci růstu a vývoje. V dospělosti se také výrazně liší hladiny těchto jednotlivých peptidů insulinové rodiny v těle, přičemž IGF2 je asi třikrát více než IGF1 a asi 8000 x více než insulinu. Hlavními receptory pro insulin a IGF1 jsou tyrosinkinázové receptory – insulinový a IGF1 receptor, které ale velmi účinně dokáží vázat i IGF2. Navíc existuje rovněž i IGF2 receptor, na který se z insulinové rodiny váže pouze IGF2. Tento receptor je známý také jako mannosa-6-fosfát/IGF2 receptor, protože dokáže vázat také mannosylované proteiny, které transportuje do buňky k jejich degradaci. V naší práci jsme se zaměřili na interakci IGF2 s M6P/IGF2 receptorem a zabýváme se zejména přípravou IGF2 analogu konjugovaného s mannosou-6-fosfát, který by mohl interagovat s různými vazebnými místy na M6P/IGF2R.

V současné době je antibiotická resistence vážný problém v rozvojových, ale i vyspělých zemích. Má práce se zabývá syntézou derivátů antibiotik, které by potenciálně mohly tento problém řešit. Jedná se o konjugáty diglykosylaminů s antibiotiky, kde antibiotikum je s diglykosylaminem spojeno vhodným amidovým linkerem. Glykosidová část konjugátu by se měla vázat na povrchové receptory bakterií zvané lektiny, a tím lokalizovat antibiotikum přímo k bakteriální buňce. Tento jev by měl být obzvláště užitečný proti bakteriálním biofilmům, které jsou proti volným antibiotikum odolné. Dále by tyto deriváty mohly mít určitou antibiotickou selektivitu, kterou by zprostředkoval vhodně zvolený sacharid v diglykosylamidu. Syntéza těchto konjugátů vychází z jednoduchých aldohexos, které jsou převedeny na diglykosylaminy a dále selektivně N-acylovány za vzniku diglykosylamidu. Tyto deriváty dále reagují s aminoskupinou antibiotika za vzniku amidové vazby.  

Endokrinní disruptory jsou chemické látky, které mohou narušovat hormonální systém. Tyto látky jsou považovány za škodlivé z toho důvodu, že mohou způsobovat vrozené vývojové vady nebo rakovinová onemocnění. U živočichů z řad ryb mohou způsobovat u samčích jedinců neplodnost nebo dokonce přeměnu v samici. Endokrinní disruptory se vyskytují ve stopovém množství v odpadních vodách, přičemž čističky odpadních vod jsou v jejich odstraňování nedostačující. Fotokatalýza se ukazuje jako efektivní doplňková metoda ke konvenčnímu čištění odpadních vod. Tato technologie využívá oxidu titaničitého a UV záření k degradaci polutantů pomocí radikálových reakcí.  Cílem práce je optimalizace fotokatalytické degradace endokrinních disruptorů z hlediska účinnosti. Jako zástupce byl vybrán 17α-ethinylestradiol,  jako nejčastěji používaný  syntetický estrogen v hormonální antikoncepci. Jako fotokatalyzátor je použit TiO₂ P25 ve formě suspenze a imobilizovaný na nosiči. Efektivita fotokatalytické degradace je sledována pomocí HPLC-DAD metody.  

Liposomy představují vhodný systém, pro transportní či diagnostické účely v humánní medicíně. Základní stavební složkou jsou fosfolipidy stabilizované například cholesterolem, což zaručuje jejich biokompatibilitu. Takto připravené liposomy nemají biologickou specifitu. Z tohoto důvodu je důležitá příprava kolipidů s vhodnými skupinami pro postliposomální ligace vektorových molekul. Práce se zabývá přípravou kolipidů na bázi symetricky větvené mastné kyseliny s hydrofilní spojkou, nesoucí funkční skupiny pro postliposomální modifikace. Na liposomy prezentující ortogonální funkční skupiny se vedle vektorových molekul mohou zavést látky vhodné pro terapeutické, či diagnostické účely.