Studentská vědecká konference

Diklofenak je protizánětlivé léčivo běžně podávané orálně ve formě tablet, tak i na kůži ve formě mastí a krémů. Jeho transdermální podání skýtá oproti orálnímu jisté výhody, jako například zabránění dráždění žaludku nebo cílené podání přímo na místo účinku. Při tomto způsobu podání léčiva však vyvstává překážka ve formě kožní bariéry, kterou musí léčivá látka překonat. Cílem práce je vývoj metodiky analýzy diklofenaku pomocí HPLC pro následně prováděné in vitro testy prostupnosti diklofenaku přes bariéru kůže. Při experimentech byla zkoumána efektivita prostupu diklofenaku s několika různými vehikuly a koncentracemi přes kožní bariéru. Byl také sledován vliv urychlovačů transdermální absorpce morfolinového typu na efektivitu permeace léčivé látky skrz kožní bariéru. Experimentální práce byla provedena na Franzových celách. Bylo zjištěno, že suspenzní formulace jeví větší efekt z hlediska permeability diklofenaku přes kůži než nanoformulace. Jako nejlepší bylo shledáno vehikulum pufru McIlvaine o pH 6. Suspenzní formulace diklofenaku o vyšší koncentraci vykazovaly lepší hodnoty prostupnosti přes kožní bariéru. Nejlepších výsledků dosahoval urychlovač s deseti uhlíky bez násobné vazby na postranním řetězci morfolinového kruhu.  

Aktinická keratóza je nemoc, při které v oblasti pokožky, která je vystavena slunečnímu záření, vznikají abnormální, suché výrůstky. Tato nemoc je považována za stádium předcházející karcinomu kůže. Nanoformulace mají velký potenciál v léčbě aktinické keratózy, a to především proto, že umožnují cílenou dopravu léku do postižené tkáně s výrazně sníženým množstvím vedlejších účinků. Tato práce se zabývá formulováním diklofenaku do lipidových nanotobolek s cílem zlepšení účinnosti (trans)dermální aplikace a dosažení maximální koncentrace léčiva v dané formulaci. Pro  přípravu nanočástic byla použita metoda fázové inverze, využívající přeměnu fáze olej ve vodě (o/v) na vodu v oleji (v/o) a zpět. U připravených nanotobolek byla zkoumána jejich velikost, časová stabilita a polydisperzita. Následně byly nanočástice podrobeny permeační studii na prasečí kůži a porovnány s prostou suspenzí léčiva. Zkoumáno bylo jak množství diklofenaku, které prošlo kůží, tak to, které zůstalo v kůži zachyceno. Nanočásticová formulace způsobila kumulaci diklofenaku v kůži. To je žádoucí efekt pro léčbu právě aktinické keratózy.

V této práci byla zkoumána nová skupina kluzných látek, tzv. magnesium aluminometasilikátů. Tyto látky vynikají nízkou tendencí vytvářet nevazebné interakce, což je předurčuje jako možné kandidáty ke zlepšení tokových vlastností partikulárních látek. Ve farmaceutickém průmyslu se nejčastěji používají práškové aluminometasilikáty, z nich zejména látka s obchodním názvem Neusilin^â. Neusilin^â je dostupný v několika třídách, které se liší ve fyzikálně-chemických vlastnostech. V rámci provedených experimentů byl na binárních směsích, obsahujících MCC jakožto modelový excipient, zkoumán vliv Neusilinu^â tříd US2 a S2 na její tokové vlastnosti. Stejné měření bylo pro porovnání provedeno s hojně využívanou kluznou látkou – koloidním oxidem křemičitým, který je známý pod obchodním názvem Aerosil^â 200. K charakterizaci tokových vlastností byly využity základní lékopisné metody, a to sypný úhel a sypání otvorem, které byly následně rozšířeny o aplikaci kinetické rovnice Beverloo. Na základě obecně zjištěných poznatků o vlivu běžně používaných kluzných látek na lisovací proces a finální vlastnosti vyráběných tablet byl také proveden pilotní výzkum v případě Neusilinu^â, kdy pro vybrané binární směsi byla hodnocena energetická stránka kompaktace a následně změřena pevnost získaných výlisků.

V současné době vykazují nově vyvíjené API obvykle obtížnou rozpustnost ve vodném prostředí, což má za následek nízkou biologickou dostupnost. Rozpustnost a biologická dostupnost účinných látek může být zvyšována mimo jiné prostřednictvím pevných disperzí. Cílem práce bylo připravit amorfní pevné disperze různými technikami, následně je analyzovat a zjišťovat stabilitu v čase. Modelovou látkou byl zvolen Vardenafil a jako nosiče komerční polymery Kollidon^® 12 PF, Kollidon^® VA 64 a Parteck^® MXP. K analýze připravených vzorků byla použita primárně XRD analýza. Porovnání s fyzikálními směsmi bylo provedeno na základě rychlosti uvolňování API, která byla zjištěna pomocí disoluce v průtokové cele. Hlavním cílem bylo u vybraných vzorků sledovat stabilitu v rozmezí pěti měsíců. Bylo potvrzeno, že vlivem zvýšené teploty, resp. relativní vlhkosti vzduchu, dochází v některých případech ke zvýšení mobility polymerních řetězců a tím pádem k fyzikální nestabilitě systému. U disperze připravené extruzí z taveniny docházelo z původně amorfního materiálu k progresivní rekrystalizaci API. Disperze s nižším obsahem účinné látky připravené odpařováním rozpouštědla naopak vykazují stabilitu, kdy i po pěti měsících zrychlených stabilitních testů převažuje amorfní stav API.

Tato práce se zabývá přípravou a vlastnostmi vysoce porézních tablet, jejichž porozita je indukována odstraněním sublimovatelného materiálu, který je rozptýlen matrici ze základní směsi. V této práci byl jako sublimační činidlo zvolen kafr. Tablety dále obsahovaly API paracetamol, bezvodou laktózu, polyvinylpyrolidon, stearát hořečnatý, případně sodnou sůl karboxymethylcelulózy. Byly zkoumány vlivy různých parametrů na pevnost a dobu rozpadu, především vliv obsahu sublimačního činidla, vliv velikosti částic, vliv přítomnosti rozvolňovadla. Nejprve byly zkoumány dvě základní homologické řady tablet se zvyšujícím se obsahem kafru (0–29 %). Tyto řady od sebe lišily přítomností rozvolňovadla. Následně byly připraveny a studovány dodatečné sady tablet. Nejrychlejší rozpad ze všech měřených tablet byl pozorován u tablet připravených ze směsi v poměru 10:2 (základní směs:kafr) s přítomností rozvolňovadla. Pevnost tablet se obecně snižovala s množstvím použitého kafru.

Významným přínosem pro chemický průmysl se stal objev adamantanu roku 1932. Díky své výjimečné symetrické struktuře našel široké uplatnění, a to zejména ve farmaceutickém průmyslu a v oblasti polymerních látek. Biologická aktivita byla poprvé prokázána u amantadinu, jenž se jeví jako účinná látka proti virům chřipky A-2 a virům Rausova sarkomu. Antivirotické účinky byly pozorovány také u rimantadinu. Další biologicky aktivní látkou je memantin působící jako blokátor iontových kanálů NMDA receptorů, jejichž nadměrná aktivita způsobuje neurodegenerativní onemocnění. Některé sloučeniny adamantanů vykazují dokonce protirakovinné účinky. Cílem této práce byla syntéza mono- a disubstituovaných palladnatých komplexů s potenciální cytostatickou aktivitou. Komplexy palladia se však vyznačují vysokou reaktivitou, podléhají rychlé výměně ligandů a hydrolýze, čímž je bráněno dosažení buněčného cíle, molekuly DNA. Za účelem stabilizace těchto sloučenin byly zvoleny objemné aminoligandy s adamantanovým skeletem. Připravené komplexy byly analyticky charakterizovány metodami MS, FTIR a XRD. Rovněž byly provedeny in vitro cytotoxické testy na nádorových i zdravých buněčných liniích.

Hlavní bariéru lidské kůže tvoří její nejsvrchnější část zvaná stratum corneum (SC) složená z korneocytů a intracelulárních lipidů. Narušení její lipidové složky souvisí se sníženou hladinou ceramidů a je spojeno s řadou kožních onemocnění jako je lupénka či atopická dermatitida. Použití samotných ceramidů při léčbě je však omezeno nízkou propustností SC. Cílem této práce bylo hledání optimální ceramidové nanoformulace pro obnovu bariéry SC. Tento problém byl řešen vytvořením lipidových nanočástic (tzv. liposomů) obsahujících ceramidy a jejich následnou aplikací na narušenou prasečí kůži, která je svými vlastnostmi podobná kůži lidské. Experimenty probíhaly na Franzových celách. Po narušení horní vrstvy laurylsulfátem sodným se nanesla obnovující formulace v podobě homogenizovaných a nehomogenizovaných liposomů. Byl sledován vliv velikosti liposomů na účinnost obnovení bariéry SC. Na takto ošetřené kůži byla stanovena propustnost pro modelové léčivo indomethacin. Čím méně indomethacin procházel kůží, tím byla bariérová schopnost kůže lepší. Výsledky naznačují vyšší efekt v obnově kožní bariéry po aplikaci nehomogenizovaných liposomů.

Práce se zabývá přípravou nosičových systémů účinné látky se špatnou rozpustností ve vodě pro dosažení jejího zrychleného uvolňování. Využívá se snížení velikosti částic účinné látky a jejich nanesení na nosičový systém při vlhké granulaci. Jako účinná látka byl v práci použit meloxikam. V mlecích experimentech se snížení velikosti částic provedlo technikou mokrého mletí v planetovém kulovém mlýnu PM100 CM. Metodou laserové difrakce se měřila distribuce velikosti částic. Produkty mletí - suspenze s rozmělněnou účinnou látkou byly použity pro granulaci s experimentálními směsmi pomocných látek. Z granulátů se lisovaly tablety, které byly hodnoceny v disolučních zkouškách v uspořádání s pádly. Na základě výsledků experimentů se hodnotil vztah mezi dosaženým specifickým povrchem částic z mlecích experimentů a rychlostí uvolňování, získanou z disolučních experimentů. Rychlost uvolňování se kvantifikovala pomocí počáteční rychlosti a Weibullova modelu. Koncept zrychleného uvolňování byl u mletých šarží ověřen až po optimalizaci parametrů spojených s výrobou tablet (složení, lisování). K eliminaci vlivu tabletování byly následně zahájeny experimenty zkoušející vlastnosti granulátu pomocí zkoušek průtokové disoluce.  

Jonony jsou vonné látky velmi významné v parfumářském a farmaceutickém průmyslu. Jejich syntéza pomocí heterogenních bazických katalyzátorů typu hydrotalcitu, které jsou snadno separovatelné z reakční směsi může být alternativou pro současnou syntézu katalyzovanou hydroxidem sodným v kapalné fázi. Syntéza jononů zahrnuje aldolovou kondenzaci citralu s acetonem, jejímž produktem je pseudojonon, a následnou cyklizaci na α-jonon, β-jonon nebo γ-jonon. Tato práce se zabývá převedením dvoustupňové syntézy jononů do tzv. „one-pot“ reakce, katalyzované zinkem modifikovanými hydrotalcity v různém poměru Mg/Al/Zn.  Bylo zjištěno, že s rostoucím obsahem hořčíku v hydrotalcitu roste konverze citralu. Všechny katalyzátory byly vysoce selektivní pro aldolovou kondenzaci, avšak cyklizace pseudojononu na jonony neprobíhala. Výsledky získané v průběhu provádění experimentů v rámci této práce mohou být využity pro další výzkum v oblasti bifunkčních katalyzátorů na bázi hydrotalcitů.

Při výrobě polotuhých lékových forem je čistění výrobního zařízení obtížnější než u jiných lékových forem. Krémy a masti často obsahují mastné složky, jako jsou vosky a oleje, které limitují čištění zařízení od zbytkových nečistot. Aktivní farmaceutické ingredience (API) v přípravcích, mohou mít zásadní nežádoucí účinky. Je přitom nezbytné zabránit přenosu reziduí API z jednoho přípravku, do přípravku s jinou API tzv. křížové kontaminaci. Práce se zabývá studiem uvolňování léčivé látky z polotuhých lékových forem. Byla vyvinuta analytická metoda pro stanovení API, která v roztocích detergentů degradovala. Poté byly sledovány jednotlivé parametry (typ detergentu, koncentrace detergentu, teplota mycího roztoku) a jejich vliv na mycí proces. Přestup API z povrchu znečištěného modelového terčíku byl sledován odebíráním vzorků z mycího roztoku a jejich analýzou. Následně byl mycí efekt hodnocen na základě zbytkové kontaminace na terčíku. Na základě těchto experimentů byly stanoveny optimální parametry čistícího procesu pro jednotlivé lékové formy. Čistící proces s nastavenými optimálními parametry byl ověřen v poloprovozním měřítku.  V rámci tohoto ověřování byly parametry čistícího procesu dodatečně doladěny (s ohledem na procesní požadavky).

V současné době dochází v populaci k nárůstu užívání léčiv, jejichž neřízená konzumace může vést k otravám. Kritickou skupinou léčiv jsou běžně dostupné léčivé přípravky bez lékařského předpisu. Tématem práce bylo studium adsorpce vybraných léčiv (kyselina askorbová, paracetamol, nikotinamid, kyselina nikotinová, ibuprofen a kyselina salicylová) na aktivní uhlí a montmorillonit a následné vyhodnocení potenciální použitelnosti těchto adsorbentů jako antidot pro terapii intoxikace organismu. Byl sledován časový průběh adsorpce léčiv z vodných roztoků. Dále byl sledován vliv typu, množství aktivního uhlí a teploty na průběh adsorpce. Aktivní uhlí Norit SX1 se ukázalo jako nejvhodnější adsorbent pro adsorpci paracetamolu (0,6 mg/mg), kyseliny nikotinové (0,4 mg/mg), kyseliny askorbové (1,0 mg/mg), kyseliny salicylové (0,7 mg/mg) a ibuprofenu (0,3 mg/mg). Nejméně vhodným adsorbentem byl montmorillonit. Adsorbované množství léčiv na zvolené adsorbenty záviselo především na specifickém povrchu a pH adsorbentů. Při experimentech za vyšší teploty bylo docíleno rychlejšího navázání léčiva z roztoku a s rostoucím množstvím aktivního uhlí rostla i efektivita adsorpce.  

Práce je zaměřena na přípravu vonné látky Madranol (Arosantol, 1‑(2,2,6‑trimethylcyklohex‑1-yl)-pentan-3-ol), která se připravuje hydrogenací Iraldeinu (směsi n-methyliononů). Cílem práce bylo nalézt optimální reakční podmínky při použití komerčního rutheniového katalyzátoru Ru 605. Nejvyššího zastoupení žádané látky (97 %) bylo dosaženo za následujících reakčních podmínek: t = 130 °C, p = 5 MPa a 5 hm. % katalyzátoru vzhledem k substrátu, bez rozpouštědla. Z testovaných rozpouštědel (methanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran, n-hexan) bylo nejvyššího zastoupení žádané látky (90 %) dosaženo při použití isopropylalkoholu. Součástí této práce byla také syntéza methyliononů aldolovou kondenzací citralu s butan-2-onem a následnou cyklizací kyselinou fosforečnou. Byly testovány různé poměry výchozích látek. Pro dosažení požadované totální konverze citralu se ukázal být jako nejvhodnější molární poměr výchozích látek citral : butan‑2‑on : katalyzátor rovný 1 : 6 : 0,8.