Studentská vědecká konference

Výchozí ribo-nukleosidy byly regioselektivně ochráněny v poloze C5´ silylovou chránicí skupinou a oxidovány jodistanem sodným. Vzniklý dialdehyd byl reduktivní aminací převeden na morfolinový heterocyklus. Ten byl podroben fosforylační reakci se dvěma typy fosforylačních činidel. Získané analogy nukleotidů byly převedeny na monomery vhodné pro syntézu oligonukleotidů na pevné fázi.  

Borelióza je onemocnění vyvolané bakteriemi rodu Borrelia. Bakterie mají ve své buněčné stěně vrstvu peptidoglykanu, který je složený z N-acetylglukosaminu a kyseliny N‑acetylmuramové. Buňky imunitního systému jsou schopny rozpoznávat patogenní bakterie díky nejmenšímu peptidoglykanovému strukturnímu motivu, a to muramyl dipeptidu (MDP). Ten je složený právě z kyseliny N-acetylmuramové připojené k aminokyselinovému řetězci L-Ala-D-isoGln. Cílem práce bylo připravit strukturní analog muramyl dipeptidu, jehož biologická aktivita bude testována za účelem jeho využití jako imunomodulační součásti vakcíny proti Lymské borelióze.

V této práci byla vyvinuta efektivní metoda syntézy nových organokřemičitých derivátů D‑glukalu, vyznačujících se netoxicitou a stabilitou. Připravené deriváty byly použity pro Hiyamovu „cross‑coupling“ reakci ve své nechráněné podobě s aryl-, heteroaryl- a alkenylhalogenidy v dobrých až výborných výtěžcích (8 příkladů). Získané enolethery lze stereoselektivně převést na β‑C‑glykosidy pomocí hydroborace-oxidace bez nutnosti použití chránicích skupin, což bylo ověřeno syntézou Dapagliflozinu, významného léčiva diabetu mellitu 2. typu. Tímto postupem byl vytvořen krátký syntetický přístup k β-C-glykosidům využívající Pd-katalýzy za mírných podmínek na volných derivátech sacharidů.

Na D-xylosu byla regioselektivně zavedena isopropylidenová skupina do polohy C1, C2. Poloha C5 byla ochráněna silylovou chránící skupinou a hydroxyl na C3 byl převeden na karbonyl 1. Hornerova-Wadsworthova-Emmonsova reakce s methylen-difosfonátem poskytla směs Z/E vinyl-fosfonátů. Chránící skupiny byly změněny na benzoyly 2 a na sacharid byl zaveden chráněný adenin. Ten byl sérií reakcí převeden na monomer 3 pro syntézu oligonukleotidů na pevné fázi.

Význam a potenciální využití glykoklastrů se opírá o multivalentní interakci sacharidových jednotek vázaných na supramolekulárním systému s lektiny, buněčnými receptory sacharidů. Interakce sacharidu s lektinem je klíčová pro adhezi patogenu na buňku v průběhu bakteriálních či virových infekcí, a právě vhodné glykoklastry by mohly adhezi patogenu inhibovat[1]; dále by mohly nalézt uplatnění jako syntetické vakcíny. [2] Tato práce je zaměřena na syntézu glykocalixarenů, prostřednictvím Pd-katalyzované „cross-coupling“ reakce. Syntéza vycházela z vhodně chráněných pinakol boronátů I, odvozených od D-glukalu, které reakcí s jodidy (resp. di- a tetrajodidy) calix[4]arenu II poskytly požadované glykoklastry III.   [1] Marra, A.; Moni, L.; Pazzi, D.; Corallini, A.; Bridi, D.; Dondoni, A. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 1396–1409. [2] Astronomo, R. D.; Burton, D. R. Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 308–324.

Jedním z nejdůležitějších dějů v živých organismech je komunikace mezi buňkami. Zprostředkovatelem mezibuněčné komunikace je interakce sacharid-lektin. Lektiny jsou definovány jako proteiny, které nekovalentně a s vysokou specifitou vážou sacharidy. Studium selektivity lektinů je důležitým nástrojem pro návrh nových léčiv obsahujících ve své struktuře sacharidovou složku. Využívá se skutečnosti, že lektiny vykazují zvýšenou selektivitu interakcí s jedním či několika sacharidy. Mechanismus účinku těchto léčiv spočívá v inhibici interakce patogenu s cílovou buňkou, čímž bychom mohli zabránit rozvoji onemocnění. Využití sacharidů jako léčiv však brání některé jejich nevýhodné vlastnosti, jednou z nich je nestabilní O-glykosidová vazba, která snadno podléhá kyselé i enzymové hydrolýze. Cíl je ji proto nahradit stabilnější vazbou, například C-glykosidovou. V této práci se zabývám přípravou potencionálního léčiva, které cílí na mannosovou doménu lektinu BC2L-C gramnegativní bakterie Burkholderia cenocepacia.

Biosenzory zohrávajú dôležitú úlohu v medicíne, hlavne v klinickej diagnostike nádorových ochorení, ale svoje uplatnenie môžu nájsť aj pri monitorovaní mikrobiálnej kontaminácie pitnej vody. Syntetizované biosenzory sa skladajú z časti senzorovej a z transduktoru. Senzorovú časť tvorí sacharidová zložka ukotvená na transduktore, ktorá špecificky interaguje s bakteriálnym lektínom. Transduktor, bórom dopovaná nanokrystalová diamantová vrstva (NCD) túto interakciu premieňa na merateľnú fyzikálnu veličinu. Syntetizované boli O-,C-glykosidy odvodené od D-manosy a C-glykosid odvodený od L-fukosy na ktoré boli ligačnými technikami naviazané fluorescenčné farbivá BODIPY (Bdp) a Cy-5 pre potvrdenie interakcie sacharid-baktéria a následne boli sacharidové deriváty ukotvené na NCD nanodiamantovú vrstvu. Pripravené biosenzory sú vo fáze testovania.

Konjugáty C-galaktosidů s kalix[4]areny mohou sloužit jako ligandy lektinu LecA patogenní bakterie Pseudomonas aeruginosa. Biologické testování afinity konjugátu k lektinu vyžaduje dobrou rozpustnost ve vodě, která je vzhledem k amfifilnímu charakteru konjugátů problematická. Zlepšit ji lze použitím vhodné konformace kalix[4]arenu, či zvýšením počtu C-galaktosidových jednotek. Cílem této práce bylo připravit ve vodě rozpustný konjugát kalix[4]arenu v 1,3-střídavé konformaci obsahující 12 α-d-galaktopyranosových jednotek. Klíčovou reakcí byla Huisgenova cykloadice, pro kterou byly optimalizovány podmínky (teplota, doba reakce, katalyzátor, rozpouštědlo).

Tato práce je zaměřena na syntézu potenciálně farmakologicky využitelných derivátů triterpenoidních kyselin s polyaminy. Byly připraveny amidy betulonové, heterobetulonové a oleanolové kyseliny se sperminem, a dále amid heterobetulonové kyseliny s ethylendiaminem (modelová reakce pro studium reakčních podmínek). U oleanolové kyseliny byla nejprve pomocí acetanhydridu ochráněna hydroxylová skupina v poloze C(3). U dvou zbylých triterpenových kyselin tento problém nemusel být řešen, protože namísto skupiny hydroxylové obsahují relativně stabilní oxo skupinu. Volná karboxylová skupina v poloze C(17) byla poté využita k přípravě amidů, u kterých byla vždy na závěr provedena deprotekce Boc skupin. 

Terpenoidy tvoří rozšířenou skupinu přírodních látek. Jejich základní stavební jednotkou je isopren (2-methylbuta-1,3-dien). Podskupinu sloučenin tvořených šesti molekulami isoprenu nazýváme triterpeny. Jednotlivé deriváty mají různé účinky, společně pokrývají široké spektrum biologických aktivit: antimikrobiální, antimykotické, protivirové, protizánětlivé, protinádorové, angiogenní, protialergické, hepatoprotektivní a další. Cílem této práce je připravit vícenenasycené deriváty lupanu, (sloučenin podobných kyselině betulinové a betulinu, které projevují protinádorovou biologickou aktivitu,) a zjistit, zda by byly využitelné ve farmacii. Změnou funkčních skupin lze modifikovat účinky jednotlivých sloučenin. Snažíme se tedy o přípravu nových látek, které by v některém směru převyšovaly účinnost nynějších substancí a které by zároveň byly méně toxické. Proto jsme navrhli způsoby syntézy pro tři sloučeniny, které poté podstoupí testy cytotoxické aktivity, díky kterým zjistíme, jak působí na buňky. Výchozími látkami jsou betulin diacetát, lup-18-en-3β,28-diyl diacetát a lupa-18,21-dien-3β,28-diyl diacetát.

Aryl-C-glykosidy jakožto syntetická analoga přírodních ligandů lektinů by bylo možné využívat v medicíně například k antiadhezivní terapii¹. V mé práci jsem se zabýval syntézou těchto látek, z výchozího pinakolesteru kyseliny boronové odvozeného od L-fukosy, za pomocí Suzuki-Miyaura „cross-coupling“ reakce². Následnými stereoselektivními reakcemi bylo dále docíleno α- a β-aryl-C-glykosidů. Aktivita takto připravených ligandů byla podrobena biologickému testování na bakteriálních lektinech. 1. Ofek, I.; Hasty, D. L.; Sharon, N., Med. Microbiol. Immunol. 2006, 38 3, 181-191. 2. Sakamaki, S.; Kawanishi, E.; Koga, Y.; Yamamoto, Y.; Kuriyama, C.; Matsushita, Y.; Ueta, K.; Nomura, S., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 2013, 61 10, 1037-1043.