Studentská vědecká konference

Jedním z konvenčních přístupů zrychlení rychlosti rozpouštění léčivých látek je snížení velikosti částic. Trendy ve formulačním vývoji lékových forem usilují o využívání nanočástic léčiv, a to např. ve formě nanosuspenzí. Nanosuspenze jsou nejčastěji připravované buď mletím, nebo vysrážením z roztoku. V obou případech ale musí být stabilizovány vůči zpětné agregaci částic. To vyžaduje plánovat formulaci lékových forem s přídavkem dalších látek, které zprostředkují stabilizaci nanosuspenze. To lze obejít využitím mikrosuspenzí, které nepodléhají tomuto jevu tak intenzivně. Cílem této práce bylo sledovat zvýšení rychlosti rozpouštění granulátů připravených z mikrosuspenze léčivé látky meloxikam. Sledován byl především vliv různých rozpouštědel na procesy mokrého mletí a granulace mikrosuspenze s excipienty. U mokrého mletí se jednalo o pozorování vlivu rozpouštědla na úroveň snížení velikosti částic a dispergaci v suspenzi. U granulace mikrosuspenze se sledoval vliv suspenzního rozpouštědla při granulaci na výslednou strukturu a kvalitu granulátu. Diskuze těchto pozorování byla provedena na bázi naměřených disolučních profilů, které byly dále matematicky interpretovány k detailnějšímu porovnání.  

Substituované flavanony a chalkony jsou cennými prekurzory pro syntézu medicínsky významných sloučenin. Syntéza těchto sloučenin vyvolala zájem z důvodu jejich různorodých biologických aktivit, jako jsou hypertenzní, antibakteriální, antimikrobiální, protinádorové a protizánětlivé aktivity. Hlavní metodou pro syntézu chalkonů je klasická Claisen-Schmidtova kondenzace aldehydu a ketonu v přítomnosti vodných alkalických bází, následovaná dehydratací. Běžnou metodou syntézy flavanonů je intramolekulární cyklizace 2'-hydroxychalkonů. Předkládaná práce se zabývala optimalizací přípravy 2'-hydroxychalkonu a následnou izomerací tohoto intermediátu na flavanon. Pro optimalizaci syntézy 2'-hydroxychalkonu byly testovány různé katalyzátory, rozpouštědla a různé pořadí přidávání látek do reakce. Při cyklizaci chalkonu na flavanon byl porovnáván vliv bazické a kyselé katalýzy. Nejlepších výsledků syntézy 2'-hydroxychalkonu bylo dosaženo, když reakce běžela přes noc, při použití 50 mmol 2-hydroxyacetofenonu, ekvimolárního množství benzaldehydu a 150 mmol hydroxidu draselného v methanolu. Nejvyšší dosažená selektivita k 2'-hydroxychalkonu byla 88,6 %, nejvyšší výtěžek 40,74 %. Při kysele katalyzované cyklizaci 2'-hydroxychalkonu na flavanon bylo dosaženo stoprocentní konverze již po 90 min.

Ve farmaceutickém průmyslu je kladen důraz na optickou čistotu látek, neboť kýžený terapeutický efekt má často pouze jeden z enantiomerů dané aktivní látky. Řešením může být například asymetrická transfer hydrogenace (ATH), při které je možné připravit selektivně žádaný enantiomer. Cílem práce bylo připravit katalytické systémy tvořené rutheniovými komplexy imobilizovanými na siliku a polymerní síť a následně ověřit aktivitu a selektivitu připravených katalyzátorů v  ATH acetofenonu při použití azeotropické směsi HCOOH/NEt₃ jako zdroje vodíku. Pro porovnání byla provedena i ATH v homogenním uspořádání při použití komerčně dostupného rutheniového katalyzátoru. V obou systémech bylo dosaženo podobných výsledků. Hodnoty enantiomerního přebytku (ee) dosahovaly 99 %. V případě homogenního uspořádání činila hodnota konverze 94 %. V případě heterogenního uspořádání s katalyzátorem imobilizovaným na silice bylo dosaženo 55% konverze acetofenonu, katalyzátor na polymerní síti se ukázal jako neaktivní.  

Cyklické alkoholy jsou významnými meziprodukty chemického průmyslu. Z hlediska kapacity je nejdůležitějším zástupcem cyklohexanol, který se používá k výrobě kyseliny adipové a ε-kaprolaktamu. Vzhledem k nedostatkům stávajících technologií jsou zkoumány nové a efektivnější způsoby výroby cyklohexanolu, přičemž jedním z nich by mohla být nepřímá hydratace cyklohexenu v přítomnosti kyseliny mravenčí. Cílem této práce je studium druhého stupně této technologie, hydrolýzy cyklohexylformiátu. Jelikož je tento systém dvoufázový, byly ve skleněné laboratorní aparatuře provedeny vsádkové experimenty zpětné esterifikace cyklohexanolu a kyseliny mravenčí, která probíhá v jedné fázi. Na základě experimentálních dat byly provedeny regrese v programu ERA 3.0 a získány hodnoty kinetických parametrů. Následně byly vypočteny hodnoty aktivační energie a reakční entalpie. Získané výsledky poslouží k návrhu reaktoru v této technologii.

V dnešní době je většina nově připravovaných léčivých látek špatně rozpustná ve vodném prostředí, což vede k řadě komplikací při výrobě lékové formy. Práce byla zaměřena na zvyšování rozpustnosti obtížně rozpustné léčivé látky metodou společného mletí. Bylo sledováno odlišné chování binárních směsí, ať už fyzikálních nebo mletých, s cílem studovat rozdíly v uvolňování léčivé látky při použití různých excipientů. Jako modelová látka byl použit indometacin, léčivo s výraznou schopností tvorby skelné fáze, a jako nosiče komerční polymery Ac-Di-Sol^®, meglumin a polyvinylpyrrolidon. Pomocí disoluce v průtokové cele byla sledována kinetika rozpouštění léčivé látky. U všech mletých směsí bylo pozorováno zlepšení disolučního chování indometacinu oproti fyzikálním směsem. Bylo zjištěno, že se API nejrychleji uvolňovala ze směsí obsahující meglumin a nejpomaleji z polyvinylpyrrolidonu. Zároveň lze konstatovat, že čím více bylo obsaženo excipientu v mletých směsích s polyvinylpyrrolidonem, tím byla zaznamenána vyšší hodnota maximální relativní rychlosti uvolnění léčiva.

Tato práce je zaměřena na přípravu směsných oxidických katalyzátorů: MoO₃-SiO₂, WO₃-SiO₂ a na jejich následnou aplikaci v syntéze chemických specialit. Celkem bylo připraveno 16 katalyzátorů, které se lišily jednak hmotnostním obsahem oxidu kovu vůči nosiči (1, 10, 25 a 40 hm. %) a dále metodou přípravy - impregnační a sol-gel metoda. Všechny připravené směsné oxidy byly následně pro potvrzení struktury a složení analyzovány pomocí rentgenové difrakce a fluorescence. Katalytická aktivita připravených materiálů byla testována ve dvou reakcích. První z nich byla aldolová kondenzace benzaldehydu s heptanalem, kdy může docházet ke vzniku dvou produktů: autokondenzátu heptanalu a jasminaldehydu. Druhou reakcí byla syntéza cyklického acetalu (2-hexyl-1,3-dioxolanu) - acetalizace heptanalu ethylenglykolem. Byl testován vliv jednotlivých katalyzátorů na průběh daných reakcí (t = 100 °C). Nejvyšších konverzí heptanalu (≥85 %) bylo u aldolové kondenzace dosaženo při použití katalyzátorů: Mo sg 2-10 %, 3-25 %, 4-40 %. U těchto reakcí bylo dosaženo 40% selektivity tvorby jasminaldehydu. Nejvyšších konverzí heptanalu (≥95 %) a 98% selektivity tvorby cyklického acetalu bylo u acetalizace dosaženo při použití katalyzátorů: Mo impr. 3-25 %, 4-40 %, Mo sg 3-25 %, 4-40 % a W impr. 3‑25 %.  

Při průmyslové výrobě kaprolaktamu se jako vedlejší produkt tvoří vodný roztok síranu amonného, který typicky obsahuje zhruba 1 % kaprolaktamu. Ve stávající technologii se na jeho získání používá extrakce pomocí trichlorethylenu, z důvodu nově připravované legislativy je však hledáno alternativní rozpouštědlo. Cílem této práce bylo prozkoumat možnost použití toluenu, proto byla nejprve experimentálně změřena data rovnováhy kapalina–kapalina pro systémy kaprolaktam–toluen–voda–síran amonný a kaprolaktam–trichlorethylen–voda–síran amonný, a to za různých teplot, obsahů síranu i kaprolaktamu. Tato data byla následně zpracována na rovnovážné křivky. Kromě toho byla experimentálně zjištěna závislost mezifázového napětí na obsahu kaprolaktamu v takovémto systému. Tato data byla následně využita k sestavení matematického modelu extraktoru v prostředí MATLAB, a to zaprvé modelu patrového, zadruhé pak přenosového modelu, který simuluje výplňovou kolonu, Karrův extraktor, extraktor s rotujícími disky či Kühniho extraktor. Ze simulací se jeví, že optimálním řešením by mohla být výplňová kolona s Raschigovými kroužky. Tato zjištění budou sloužit k návrhu procesu extrakce kaprolaktamu pro průmyslového partnera.

Využití rutheniem modifikovaných hydrotalcitů při přípravě Delphonu Delphon je žádanou látkou v parfumářském průmyslu pro svou jasmínovo-magnoliovou vůni. Lze jej připravit „one-pot“ reakcí, kdy se za katalýzy rutheniem modifikovaných hydrotalcitů provádí aldolová kondenzace valeraldehydu s cyklopentanonem vedoucí ke vzniku 2-pentylidencyklopentanonu, který je možné následně hydrogenovat na žádaný Delphon. Katalyzátory použité pro popsanou reakci se připravují z prekurzorů Mg/Al hydrotalcitů. Tyto prekurzory lze modifikovat rutheniem, redukovat a poté aktivovat kalcinací a rehydratací. Na základě provedených experimentů byly navrženy tyto vhodné reakční podmínky pro one-pot aldolovou kondenzaci cyklopentanonu s valeraldehydem následovanou hydrogenací, kdy bylo dosaženo totální konverze valeraldehydu a 81% selektivity k Delphonu: teplota 120 °C, tlak 5 MPa, rozpouštědlo isopropylalkohol, molární poměr výchozích látek 1:5 (V:C), 40 hm.% rehydratovaného hydrotalcitu, ve kterém je molární zastoupení prvků Mg:Al = 2,5:1 a byl modifikován 3 hm.% ruthenia.  

Alzheimerova demence (AD) je mezi staršími jedinci nejčastější onemocnění. Je to progresivní neurodegenerativní onemocnění vyznačující se tvorbou β-amyloidových plaků v mozku. Nejzávažnějším symptomem je snížení kognitivních funkcí, což vede až ke ztrátě soběstačnosti. Ztráta kognitivních funkcí může být způsobena dysfunkcí CNS, která je důsledkem narušení cholinergního systému. Bylo prokázáno, že aktivita enzymu cholin-acetyltransferázy, který zprostředkovává cholinergní neurotransmisi, je u mozku s AD značně nižší než u mozku zdravého jedince stejné věkové kategorie. Existuje řada způsobů, jimiž lze progresi onemocnění zpomalit, nicméně prozatím je tato nemoc nevyléčitelná. Pro zpomalení progrese je stěžejní včasná diagnostika, díky níž lze zahájit léčbu co nejdříve. Cílem této práce byl vývoj metod na bázi LC-MS pro monitorování acylkarnitinů a aminokyselin v krevní plazmě pacientů s AD a kontrolní skupinou zdravých jedinců. Acylkarnitiny mohou upozornit na změnu složení mastných kyselin v organismu a jsou i důležitým zdrojem energie (podléhají β-oxidaci v mitochondriích). Navíc acetylkarnitin je jedním z prekurzorů acetylcholinu.

Hydrokortizon je hlavním představitelem skupiny steroidních hormonů, glukokortikoidů. Je zodpovědný za adaptaci organismu na stresové podmínky regulací uvolňování glukózy do krve. V topickém podání je hydrokortizon indikován jako velmi účinné antialergikum a imunosupresivum. V důsledku penetrace dermálně podávaného léčiva přes kůži do krevního řečiště narážíme na řadu závažných systémových nežádoucích účinků, jako je snižování senzitivity buněk na přítomnost glukózy, redistribuce tukové tkáně a v neposlední řadě imunosuprese. Je tedy žádoucí vyvinout lékovou formu, která by zajistila prostup léčiva kůží v minimální míře. Potenciálem lékových forem s velikostí částic v řádech nanometrů je možnost ovlivnit průchod léčiva kůží a docílit tak požadovaného dermálního (lokálního) účinku. Cílem tohoto projektu bylo vyvinout časově stabilní lipidový nanočásticový emulzní systém s jednotnou velikostí částic a výrazně zvýšenou kumulací léčiva v kůži. Bylo nutné provést rozsáhlou optimalizaci složení formulace z hlediska použitých složek a jejich obsahu. Výsledkem výzkumu byly dvě „lead“ formulace splňující výše uvedené požadavky, se kterými byl proveden permeační experiment, kdy byla prokázána nízká penetrace léčiva do krevního řečiště a bylo testováno, zda se léčivo akumuluje v kůži.  

Hansenovy parametry rozpustnosti jsou používány v mnoha průmyslových oborech, kde slouží například k predikci kompatibility materiálů, jejich povrchu a k určení vhodného rozpouštědla. Velkého významu dosahují také v preformulačním vývoji ve farmaceutickém průmyslu, kde je možné pomocí nich posoudit výběr vhodných excipientů, čehož se týkal i cíl práce, kdy byla vyvíjena metoda pro jejich stanovení u polymerů inverzní plynovou chromatografií. Hansenovy parametry rozpustnosti byly získány na základě tří odlišných přístupů: Snydera a Kargera s využitím závislosti energie adsorpce na aplikované teploty, dle Voelkela a Janase stanovením Flory-Hugginsova interakčního parametru rozpustnosti a dle Stevena Abotta pomocí vzdáleností parametrů rozpustnosti molekulárních sond. Byla ověřena aplikovatelnost metody dle Voelkela a Janase, kdy byly její výsledky porovnány s již naším pracovištěm zavedeným postupem na bázi Snydera a Kargera. Dále byly vyzkoušeny podmínky, při nichž by mohla být tato metoda více optimalizována. Pracovalo se zejména s analýzou teploty skelného přechodu a vlivem použitých nosičů. Postup dle Stevena Abotta byl nově implementován a bude i nadále optimalizován. Na základě dosud zjištěných výsledků byla prokázána použitelnost metody dle Voelkela a Janase.