Studentská vědecká konference

DC-SIGN is a carbohydrate-binding receptor involved in a number of vital physiological processes. Since this receptor is one of the first entities interacting with pathogens, its inhibition could be beneficial for treating various diseases (HIV/AIDS, Hepatitis C, etc.). DC-SIGN’s natural ligand, mannose, has only a weak affinity, which nature overcomes by multivalency. In order to improve its affinity and drug-like properties, it is necessary to extend the interactions beyond the shallow and hydrophilic binding site. A recent study identified biphenyl mannoside 1 as a promising DC-SIGN inhibitor. Computer modelling suggested that its affinity might be increased by introducing various substituents into position 2 of the proximal phenyl ring to fit into the neighbouring binding pocket. The aim of this project is to synthesize a library of biaryl mannosides and to screen them DC-SIGN affinity. In the first part of the project, a library of 13 compounds is being prepared. Next, several biophysical methods were used to determine their affinity. HSQC experiments helped with both quantitative estimation of affinity (K_D values) and with binding domain mapping. A GCI assay was carried out to validate the K_D values.

Tato práce pojednává o organické syntéze konjugátů callunenu. Callunen inhibuje aktivitu parazita Crithidia bombi odtržením jeho bičíku. Mechanismus účinku zatím ale není znám. Na nasyntetizované a biologicky aktivní konjugáty bude následně připojena fluorescenční značka s cílem zjištění tohoto mechanismu.

 Nukleofilní fluorace je významnou metodou pro přípravu fluorovaných farmak. Přes rostoucí roli chirálních sloučenin v medicinální chemii je asymetrická nukleofilní fluorace dosud velmi málo prozkoumána, výjimkou jsou reakce využívající homogenní katalýzy nebo organokatalýzy. Naše laboratoř pracuje na vývoji chirálních nukleofilních fluoračních činidel na bázi difluorsilikátů nebo difluorimidazolidinů. Cílem mé práce bylo připravit substráty pro asymetrickou nukleofilní fluoraci s allylovým přesmykem, při níž vzniká nové stereogenní centrum. Nejprve jsem syntetizoval 4-cyklohexyl-2-methylbut-3-en-2-ol 2 z cyklohexylkarbaldehydu 1 pomocí Wittigovy reakce následované alkylací methyllithiem. Alkohol 2 jsem se pokusil převést na mesylát 3 reakcí s methansulfonylchloridem, ale vzniklý mesylát spontánně eliminoval na dien 4. Za analogických reakčních podmínek jsem připravil odpovídající trifluoracetát 5 reakcí alkoholu 3 s trifluoracetanhydridem. S esterem 5 jsem provedl modelové fluorace činidly TBAF a TBAT (tetrabutylamonium-trifenyldifluorsilikátem), v případě druhého činidla byla získána zatím neznámá fluorovaná látka 6.  

Flaviny jsou rozsáhlou skupinou biologicky aktivních látek, které fungují zejména jako biokatalyzátory. Uplatňují se v mnoha redoxních dějích díky své schopnosti jedno- i dvouelektronových redukcí/oxidací, schopnosti fotoexcitace a existenci mnoha termodynamicky či kineticky stabilních stavů. Nejznámějšími příklady jsou riboflavin - vitamin B2 a FMN, jeho fosforylovaná forma. Cílem mé práce je syntetizovat deriváty riboflavinu, na kterých bude modelována funkce flavoenzymů v biologických systémech. V této chvíli mám připravený derivát FMN s methylovou skupinou v poloze 3 (1). Tento methyl brání četným nevazebným interakcím, které jsou klíčové jak pro ukotvení v enzymu, tak pro reakci se substrátem. Mým druhým produktem je derivát riboflavinu bez methylové skupiny v poloze 8 (2). Tato skupina je klíčová pro kovalentní ukotvení v enzymu pomocí nukleofilních aminokyselinových zbytků v bílkovinné části enzymu. 

S vývojem nových léčiv je důležitou otázkou také jejich cílená doprava. Moderním přístupem je transport pomocí nanočástic. Nejčastěji využívanými nanočásticemi jsou v tomto oboru lipozomy, které však mají dvě hlavní nevýhody: nízkou stabilitu a omezené možnosti modifikace. Proto se pozornost upíná na vývoj nových nanočásticových nosičů léčiv, kterými jsou mimo jiné dendrimery. Dendrimery jsou polymerní nanočástice s přesně definovanou chemickou strukturou a s možností její modifikace. Nesou velké množství periferních skupin, díky čemuž se může projevovat tzv. „multivalentní efekt“ a dendrimery tak mohou být dobře cíleny v organismu.  V rámci této bakalářské práce je vyvíjena metodika pro přípravu nového typu dendrimerů. Tato metodika vychází ze čtyřvalentního jádra, na nějž budou pomocí amidického couplingu navázány dendritické klíny nesoucí allylové skupiny. Tyto allyly mohou být poté použity pro výstavbu nové generace dendrimeru, nebo mohou být využity pro přímé navázání periferních sacharidových jednotek. Výhodou předkládané syntézy je její modularita. Zvláště pak možnost volby dendritického klínu, který bude na jádro nebo periferní skupiny vázán, ale také možnost volby periferních skupin.  

Enzalutamid je nesteroidní antiandrogenní léčivo druhé generace, které se využívá při léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Působí jako inhibitor androgenních receptorů, čímž zabraňuje nadměrné genové expresi a potlačuje tím tak proliferaci rakovinných buněk. V roce 2020 se umístil mezi prvních 20 celosvětově nejprodávanějších léčiv. Cílem této práce je vyvinout metodu přípravy tohoto léčiva vycházející z karbonyldiimidazolu s využitím syntézy v pevné fázi, tedy bez využití organických rozpouštědel, která jsou při reakcích významným zdrojem odpadu. Pro srovnání je souběžně prováděna také obvyklá syntéza v kapalné fázi. První reakční krok vedoucí k asymetricky substituované močovině byl úspěšně zrealizován v rozpouštědle. Zdárné převedení syntézy do pevné fáze umožní snížit náklady na výrobu léčiva a také realizovat ekologicky méně náročný proces.

Ampelopsin F belongs to a growing class of polyketides distributed in Vitaceous plants.¹ This molecule has various biological properties such as antimalarial activity² and hepatoprotective function.³ Infrequent distribution of ampelopsin F leads to inefficient extractability from Nature. With respect to further biological evaluation, a short and efficient approach towards this challenging molecule is demanded. The total synthesis is envisaged by tandem reaction consisting of two consecutive 1,4-additions and subsequent oxidation reactions to construct the core of ampelopsin F. References: [1] H. Y. Jeong, J. Y. Kim, H. K. Lee, D. T. Ha, K. S. Song, K. Bae, Y. H. Seong, Arch. Pharm. Res. 2010, 33, 1655–1664. [2] Indriani, Y. Takaya, N. N. T. Puspaningsih, N. S. Aminah, Chem. Nat. Compd. 2017, 53, 559–561. [3] X. Kou, N. Chen, Food Sci. Hum. Wellness 2012, 1, 14-18.