Studentská vědecká konference

V této práci byly superkritickým oxidem uhličitým extrahovány tři anatomické celky usušené rostliny Laser trilobum (L.) Borkh, jednotlivé extrakty byly posléze rozděleny chromatograficky a majoritní sekundární metabolit – seskviterpenový lakton trilobolid byl dále derivatizován nejprve zásaditou methanolýzou, při níž byl odstraněn acyl v poloze O-8, a následně za použití různě volených karboxylových kyselin, kondenzačního činidla EDCI a 4-DMAP tzv. steglichovou esterifikací selektivně v poloze O-8. Tato syntéza je výhodná pro esterifikaci stericky náročných substrátů za použití neaktivované karboxylové kyseliny. Získané deriváty budou dále biologicky testovány se zájmem o zvýšení aktivity trilobolidu, vykazujícího inhibiční efekt SERCA Ca²⁺ ATPasy a zvyšování cytosolické hladiny Ca²⁺ a použitelného jako potenciální léčivo rakoviny prostaty.  

Galektiny jsou proteiny patřící do rodiny živočišných lektinů, které mají afinitu k sacharidům s D‑galakto konfigurací. Hrají obecně velkou roli při zánětlivých onemocněních, infekcích, selhání srdce. Jsou to regulátory nádorové progrese a jiných biologických příhod, včetně agregace homotypických buněk, apoptózy, angiogeneze a imunitních poruch. Proto mohou cílené galektinové inhibitory představovat nová terapeutická činidla pro léčbu rakoviny a dalších onemocnění. Cílem mé práce je právě syntéza nových derivátů odvozených od GalNAc pro testování na inhibiční aktivitu Galektinu-1.

Virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) a s ním spojeným syndromem získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) je v současnosti postiženo zhruba 40 milionů lidí po celém světě. I přes značný pokrok ve vývoji inhibitorů cílících na různé části životního cyklu HIV a vysoce účinných terapeutických strategií jsou stále navrhovány nové molekuly se schopností inhibice HIV, které staví na již získaných poznatcích.  Předmětem této práce je návrh, syntéza a studium nových molekul s vysokou afinitou k proteinům struktury HIV-1, jež tvoří esenciální části životního cyklu tohoto viru, s motivací je efektivně inhibovat a zamezit jejich správné funkci.  

V rámci této práce byly připraveny nové (1→1)-C-disacharidy s konfigurací β‑d‑Galp‑(1→1)‑β‑d‑Glcp a β‑d‑Galp‑(1→1)‑β‑d‑Manp. Klíčovým krokem jejich přípravy byla Pd‑katalyzovaná sp²-sp³ Suzukiho-Miyaurova „cross-coupling“ reakce, která umožnila spojení dvou sacharidových jednotek 1 a 2 za tvorby C-C vazby. Následné oxidačně-redukční transformace vzniklého C‑pseudodisacharidu 3 vedly ke vzniku kýžených (1→1)‑C‑disacharidů 4. Ty jsou nyní na spolupracujícím pracovišti testovány jako potenciální inhibitory Galektinu-1.   

Viry patří mezi nejčastější lidské patogeny a boj proti nim je jednou z priorit současného lékařského a farmaceutického výzkumu.  Do rodu Flavivirus patří viry, které jsou původci významných lidských onemocnění, jako je například horečka dengue, západonilská horečka, žlutá zimnice nebo mikrocefalie způsobené virem Zika. Doposud nebyla pro některá onemocnění objevena žádná efektivní léčebná metoda. Jedním z hlavních přístupů k návrhu nových terapeutik proti těmto (ale i dalším) virům je cílení na viry kódované proteiny. Jedním takovým proteinem je i methyltransferasa, která je zodpovědná za N-7 a 2´-O methylaci čepičky virového genomu. Bylo prokázáno, že N-7 methylace je nezbytná pro replikaci virové RNA a absence methylové skupiny v 2´-O pozici způsobí zesílenou imunitní odpověď hostitelského organismu. Inhibicí tohoto proteinu by tedy bylo možné potlačit šíření virové infekce v organismu. Ve své práci představuji nové potenciální inhibitory methyltransferasové domény virového proteinu NS5 na bázi karbacyklických analogů donoru methylové skupiny S-adenosylmethioninu a jejich syntézy. Dále pak fluorescenčně značené analogy tohoto donoru, které byly použity pro testování vaznosti těchto látek na protein.  

2-O-glukal s isopropylidenovými chránícími skupinami (1) představuje velmi vhodný monosacharidový derivát pro reakci s organokovy. Lze tak i za mírných podmínek připravit 2-O-glukal lithium (2), který ochotně reaguje s elektrofily (3). Takto jednoduše připravené 1-substituované 2-O-glukaly (4) mohou poskytovat vhodný prekurzor pro syntézu složitějších sacharidových derivátů. Dosud publikovaná příprava výchozího 2-O-glukalu je však poměrně obtížná¹ a nabízí se tak hledat nové, jednodušší přístupy pro jeho syntézu. Jako vhodná alternativa se nabízí dehydrohalogenace 2,3:4,6-di-O-isopropyliden-D-mannopyranosyl chloridu popřípadě 2,3:4,6-di-O-isopropyliden-D-glucopyranosyl chloridu, které se vyznačují svou stálostí a snadnou přípravou^2,3. 1.   Chambers, D. J.; Evans, G. R.; Fairbanks, A. J., Tetrahedron 2004, 60, 8411-8419. 2.   Deng, L.; Tsybina, P.; Gregg, K. J.; Mosi R,; Zandberg, W. F.; Boraston, A. B.; Vocadlo, D. J., Bioorganic Med. Chem. 2013, 21, 4839-4845. 3.   Gómez A. M.; Pedregosa A.; Casillas M.; Uriel C.; López J. C., Eur. J. Org. Chem. 2009, 3579-3588.

Deschlorketamin je řazen mezi nové psychoaktivní substance (NPS). Tyto látky většinou nepodléhají mezinárodní kontrole a během posledních let byl na evropském trhu zaznamenán velký nárůst jejich výskytu. NPS se dělí do mnoha skupin dle jejich původu. Jednou z těchto skupin jsou arylcyklohexylaminy, jež reprezentuje ketamin a jeho analoga. Ketamin je sice zneužíván jako rekreační droga způsobující halucinace až disociaci osobnosti, zároveň je však využíván v lékařství pro navození anestézie a k potlačení chronické bolesti. Bylo též prokázáno, že jeden z opticky čistých metabolitů ketaminu působí jako antidepresivum s rychlým nástupem účinku. Deschlorketamin, strukturní analog ketaminu, ve své struktuře rovněž obsahuje chirální centrum, avšak účinky jednotlivých enantiomerů či enantiomerů jeho metabolitů prozatím nebyly popsány. Naším cílem je proto vyvinout metodu chirální separace deschlorketaminu a jeho metabolitů s využitím chirálních kolon v superkritické fluidní chromatografii a optimalizovat podmínky hmotnostní detekce. V současné době máme vyvinutou a optimalizovanou metodu enantioseparace deschlorketaminu a jeho metabolitů, kterou využijeme pro stanovení poměrů a koncentrací těchto látek v biologických vzorcích.

Syntéza a studium porfyrínu substituovaného vybranými amidy betulinové kyseliny.             Předmětem této práce je příprava několik konjugátu derivátů betulinové kyseliny s 5,10,15,20-tetrakis(4-karboxyfenyl)-21H,23H-porfyrinem, přičemž odlišnost připravovaných derivátů spočívá pouze v polyaminovém raménku  nacházející se mezi polyesterem jantarové kyseliny  na  C(3)-OH betulinové kyseliny a již zmíněném porfyrinem. Tato práce zahrnuje jednotlivé kroky pro dosažení požadovaného derivátu porfyrinu, jako je příprava již uvedeného poloesteru kyseliny betulinuvé pomocí sukcinanhydridu v přítomnosti DMAP, dále příprava amidu na volné karboxylové skupině poloesteru pomocí Boc-ethylendiaminu v přítomnosti T3P a pyridinu, aktivace karboxylové skupiny porfyrinu pomocí bis(pentafluorfenyl)karbonátu za přítomnosti 4-methylmorfolinu. Poslední krok spočívá v připojení aktivovaného porfyrinu k předem připravenému derivátu betulinové kyseliny amidovou vazbou v přítomnosti DIPEA a DMF.             Připravené deriváty budou zkoumány především na jejich cytotoxickou, antimikrobiální nebo anti-HIV aktivitu, dále pak na jejich schopnosti vytvářet supramolekulární systémy v přítomnosti vody a směsí rozpouštědel.